Novi pristup imunoterapiji za liječenje raka

Istraživači s američkog tehnološkog instituta MIT i Sveučilišta Stanford razvili su novi način stimuliranja imunološkog sustava da napadne tumorske stanice, koristeći strategiju koja bi mogla učiniti imunoterapiju raka učinkovitom za brojne pacijente.

Ključ njihovog pristupa je preokretanje "kočnice" koju stanice raka aktiviraju kako bi spriječile imunološke stanice da pokrenu napad. Ovu kočnicu kontroliraju molekule šećera poznate kao glikani koje se nalaze na površini stanica raka.

Blokiranjem tih glikana molekulama zvanim lektini, istraživači su pokazali da mogu dramatično pojačati odgovor imunološkog sustava na stanice raka. Kako bi to postigli, stvorili su multifunkcionalne molekule poznate kao AbLecs, koje kombiniraju lektin s antitijelom usmjerenim na tumor.

„Stvorili smo novu vrstu proteinske terapije koja može blokirati imunološke kontrolne točke na bazi glikana i pojačati imunološki odgovor protiv raka“, kaže Jessica Stark, profesorica razvoja karijere Underwood-Prescott na odjelima za biološko i kemijsko inženjerstvo MIT-a. „Budući da je poznato da glikani ograničavaju imunološki odgovor na rak kod više vrsta tumora, sumnjamo da bi naše molekule mogle ponuditi nove i potencijalno učinkovitije mogućnosti liječenja za mnoge pacijente oboljele od raka.“

Stark, koji je ujedno i član MIT-ovog Koch instituta za integrativna istraživanja raka, glavna je autorica rada koji se pojavljuje u časopisu Nature Biotechnology.

Treniranje imunološkog sustava da prepozna i uništi tumorske stanice obećavajući je pristup liječenju mnogih vrsta raka. Jedna klasa imunoterapijskih lijekova poznatih kao inhibitori kontrolnih točaka, stimulira imunološke stanice blokiranjem interakcije između proteina PD-1 i PD-L1. To uklanja kočnicu koju tumorske stanice koriste kako bi spriječile imunološke stanice poput T stanica da ubijaju stanice raka.

Lijekovi koji ciljaju kontrolnu točku PD-1-PD-L1 odobreni su za liječenje nekoliko vrsta raka. Kod nekih od ovih pacijenata, inhibitori kontrolnih točaka mogu dovesti do dugotrajne remisije, ali kod mnogih drugih uopće ne djeluju.

U nadi da će izazvati imunološki odgovor kod većeg broja pacijenata, istraživači sada rade na načinima ciljanja drugih imunosupresivnih interakcija između stanica raka i imunoloških stanica. Jedna takva interakcija događa se između glikana na tumorskim stanicama i receptora koji se nalaze na imunološkim stanicama.

Glikani se nalaze na gotovo svim živim stanicama, ali tumorske stanice često eksprimiraju glikane koji se ne nalaze na zdravim stanicama, uključujući glikane koji sadrže monosaharid nazvan sijalinska kiselina. Kada se sijalinske kiseline vežu za lektinske receptore, koji se nalaze na imunološkim stanicama, to uključuje imunosupresivni put u imunološkim stanicama. Ti lektini koji se vežu za sijalinsku kiselinu poznati su kao sigleci.

„Kada se Sigleci na imunološkim stanicama vežu za sijalinske kiseline na stanicama raka, to koči imunološki odgovor. Sprječava da se imunološka stanica aktivira kako bi napala i uništila stanicu raka, baš kao što se događa kada se PD-1 veže za PD-L1“, kaže Stark.

Trenutno ne postoje odobrene terapije koje ciljaju ovu interakciju sigleka i sijalinske kiseline, unatoč brojnim pristupima razvoju lijekova koji su isprobani. Na primjer, istraživači su pokušali razviti lektine koji bi se mogli vezati za sijalinske kiseline i spriječiti njihovu interakciju s imunološkim stanicama, ali do sada ovaj pristup nije dobro funkcionirao jer se lektini ne vežu dovoljno snažno da bi se nakupljali na površini stanica raka u velikom broju.

Kako bi to prevladali, Stark i njezini kolege razvili su način isporuke većih količina lektina vezanjem na antitijela koja ciljaju stanice raka. Jednom kada se tamo nađu, lektini se mogu vezati za sijalinsku kiselinu, sprječavajući interakciju sijalinske kiseline sa Siglec receptorima na imunološkim stanicama. To usporava imunološki odgovor, omogućujući imunološkim stanicama poput makrofaga i prirodnih stanica ubojica (NK) da pokrenu napad na tumor.

U ovoj studiji, istraživači su osmislili AbLec na temelju antitijela trastuzumaba, koje se veže na HER2 i odobren je kao terapija za liječenje raka dojke, želuca i kolorektalnog raka. Kako bi formirali AbLec, zamijenili su jedan krak antitijela lektinom, bilo Siglec-7 ili Siglec-9.

Testovi s stanicama uzgojenim u laboratoriju pokazali su da je ovaj AbLec preoblikovao imunološke stanice da napadaju i uništavaju stanice raka.

Istraživači su zatim testirali svoje AbLecove na mišjem modelu koji je konstruiran za ekspresiju ljudskih Siglec receptora i receptora antitijela. Tim su miševima zatim injektirane stanice raka koje su stvorile metastaze u plućima. Kada su tretirani AbLecom, ovi su miševi pokazali manje metastaza na plućima od miševa tretiranih samo trastuzumabom.

Istraživači su također pokazali da mogu zamijeniti druga antitijela specifična za tumor, poput rituksimaba, koji cilja CD20, ili cetuksimaba, koji cilja EGFR. Također bi mogli zamijeniti lektine koji ciljaju druge glikane uključene u imunosupresiju ili antitijela koja ciljaju proteine ​​kontrolnih točaka poput PD-1.

Stark i njezini kolege osnovali su tvrtku pod nazivom Valora Therapeutics, koja sada radi na razvoju vodećih kandidata za AbLec. Nadaju se da će započeti klinička ispitivanja u sljedeće dvije do tri godine.