Aktiviranje imunološkog puta u tumorima za njihovo ubijanje

Aktiviranjem imunološkog signalnog puta unutar stanica raka, istraživači s američkog tehnološkog instituta MIT, pronašli su način da prisile tumore da proizvode molekulu koja dovodi do njihovog vlastitog uništenja.

Aktiviranje ovog signalnog puta, poznatog kao cGAS-STING put, djelovalo je još bolje u kombinaciji s postojećim imunoterapijskim lijekovima poznatim kao inhibitori blokade kontrolnih točaka, u studiji na miševima. Taj dvostruki tretman uspješno je kontrolirao rast tumora.

Istraživači su aktivirali cGAS-STING put u imunološkim stanicama koristeći informacijsku RNA isporučenu stanicama raka. Ovaj pristup može izbjeći nuspojave isporuke velikih doza STING aktivatora i iskoristiti prirodni proces u tijelu. To bi moglo olakšati razvoj liječenja za upotrebu kod pacijenata, kažu istraživači.

„Naš pristup iskorištava vlastiti mehanizam tumora za proizvodnju molekula koje stimuliraju imunitet, stvarajući snažan antitumorski odgovor“, kaže Natalie Artzi, glavna znanstvenica na MIT-ovom Institutu za medicinsko inženjerstvo i znanost, izvanredna profesorica medicine na Medicinskom fakultetu Harvard, glavna članica fakulteta na Wyss institutu za biološki inspirirano inženjerstvo na Harvardu i glavna autorica studije objavljene u časopisu PNAS.

„Povećanjem razine cGAS-a unutar stanica raka možemo poboljšati učinkovitost isporuke - u usporedbi s ciljanjem rijetkih imunoloških stanica u mikrookruženju tumora - i stimulirati prirodnu proizvodnju cGAMP-a, koji zatim lokalno aktivira imunološke stanice“, kaže ona. „Ova strategija ne samo da jača antitumorski imunitet, već i smanjuje toksičnost povezanu s izravnom isporukom STING agonista, približavajući nas sigurnijim i učinkovitijim imunoterapijama raka.“

STING (kratica za stimulator gena interferona) je protein koji pomaže u pokretanju imunoloških odgovora. Kada se STING aktivira, uključuje put koji pokreće proizvodnju interferona tipa 1, koji su citokini koji stimuliraju imunološke stanice.

Mnoge istraživačke skupine, uključujući Artzijinu, istraživale su mogućnost umjetnog stimuliranja ovog puta molekulama zvanim STING agonisti, koje bi mogle pomoći imunološkim stanicama da prepoznaju i napadnu tumorske stanice. Ovaj pristup je dobro funkcionirao na životinjskim modelima.

Unutar stanica, proizvodnju cGAMP-a katalizira enzim zvan cGAS. Kako bi tumorske stanice aktivirale STING u imunološkim stanicama, istraživači su osmislili način isporuke informacijske RNA koja kodira cGAS. Kada ovaj enzim otkrije dvolančanu DNA u tijelu stanice, što može biti znak infekcije ili oštećenja uzrokovanog rakom, počinje proizvoditi cGAMP.

Koristeći mišji model melanoma, istraživači su procijenili potencijal svoje nove strategije za ubijanje stanica raka. U tumore su ubrizgali mRNA koja kodira cGAS, inkapsuliranu u lipidnim nanočesticama. Jedna skupina miševa primila je samo ovaj tretman, dok je druga primila inhibitor blokade kontrolnih točaka, a treća je primila oba tretmana.

cGAS i inhibitor kontrolnih točaka, primijenjeni samostalno, značajno su usporili rast tumora. Međutim, najbolji rezultati uočeni su kod miševa koji su primili oba tretmana. U toj skupini, tumori su potpuno eradicirani kod 30 posto miševa, dok niti jedan tumor nije u potpunosti eradiciran u skupinama koje su primile samo jedan tretman.

Analiza imunološkog odgovora pokazala je da je tretman mRNA stimulirao proizvodnju interferona kao i mnogih drugih molekula imunološke signalizacije. Aktivirane su razne imunološke stanice, uključujući makrofage i dendritične stanice. Ove stanice pomažu u stimuliranju T stanica, koje zatim mogu uništiti stanice raka.

Istraživači su uspjeli izazvati te odgovore samo malom dozom cGAMP-a koji proizvode stanice raka, što bi moglo pomoći u prevladavanju jedne od potencijalnih prepreka korištenju cGAMP-a samostalno kao terapije: velike doze potrebne su za poticanje imunološkog odgovora, a te doze mogu dovesti do raširene upale, oštećenja tkiva i autoimunih reakcija. Kada se ubrizgava samostalno, cGAMP se obično širi tijelom i brzo se uklanja iz tumora, dok su u ovoj studiji mRNA nanočestice i cGAMP ostali na mjestu tumora.

Istraživači se sada nadaju da će raditi na prilagodbi sustava za dostavu kako bi se mogao davati kao sistemska injekcija, umjesto da se ubrizgava u tumor. Također planiraju testirati mRNA terapiju u kombinaciji s kemoterapijskim lijekovima ili radioterapijom koji oštećuju DNK, što bi moglo učiniti terapiju još učinkovitijom jer bi moglo biti dostupno još više dvolančane DNK koja bi pomogla u aktiviranju sinteze cGAMP-a.