Prirodna molekula poništava gubitak pamćenja

Alzheimerova bolest, vodeći uzrok demencije, pogađa gotovo 40 milijuna ljudi diljem svijeta, što rezultira postupnim gubitkom pamćenja i neovisnosti. Unatoč opsežnim istraživanjima tijekom proteklih desetljeća, nisu pronađeni tretmani koji mogu zaustaviti ili preokrenuti napredovanje ove razorne bolesti.

Kod Alzheimerove bolesti, glavni uzrok neuronske disfunkcije je protein tau, koji obično igra ključnu ulogu u održavanju stabilnosti unutarnje strukture neurona, slično kao što željezničke tračnice pomažu vlakovima da ostanu na kursu.

Međutim, kod nekih bolesti, tau prolazi kroz abnormalne modifikacije i počinje se agregirati, remeteći ovaj transportni sustav, što dovodi do oštećenja neurona i posljedičnog gubitka pamćenja.

Međunarodni tim istraživača izvijestio je o novom mehanizmu kojim pojačavanje prirodnog metabolita NAD⁺ može zaštititi mozak od degeneracije povezane s Alzheimerovom bolešću. Njihov rad pod naslovom „NAD⁺ poništava Alzheimerove neurološke deficite reguliranjem diferencijalnog alternativnog spajanja RNA EVA1C“ objavljen je u časopisu Science Advances.

Tim vodi izvanredni profesor Evandro Fei Fang sa Sveučilišta u Oslu i Sveučilišne bolnice Akershus u Norveškoj, u suradnji s profesorom Oscarom Junhongom Luom sa Sveučilišta Jinan u Kini i izvanrednom profesoricom Joanom M. Silvom sa Sveučilišta Minho u Portugalu.

NAD⁺ (nikotinamid adenin dinukleotid, oksidirani oblik) je vitalni metabolit uključen u energetski metabolizam i neuronsku otpornost u tijelu. Obično se smanjuje s godinama, a posebno kod raznih neurodegenerativnih bolesti.

„Preliminarne studije pokazale su da suplementacija prekursorima NAD⁺, poput nikotinamid ribozida (NR) ili nikotinamid mononukleotida (NMN), može ponuditi terapijske koristi u životinjskim modelima Alzheimerove bolesti i ranim kliničkim ispitivanjima. Međutim, molekularni mehanizmi koji stoje iza tih koristi ostaju uglavnom nejasni“, kaže prva autorica studije Alice Ruixue Ai.

Nova studija otkriva da NAD⁺ djeluje putem prethodno neidentificiranog puta spajanja RNK. Ovaj put regulira protein nazvan EVA1C, koji igra bitnu ulogu u procesu spajanja RNK. Spajanje RNK omogućuje jednom genu da proizvede više izoformi proteina, a jedna izoforma može pokazati različite učinke na druge izoforme. Njegova disregulacija jedan je od najnovije priznatih faktora rizika za Alzheimerovu bolest.

Istraživači su otkrili da kada su razine NAD⁺ povećane, EVA1C pomaže u ispravljanju pogrešaka u spajanju RNK. Ovaj proces obnove poboljšava funkciju stotina gena, od kojih su mnogi ključni za zdravlje mozga, što može pomoći u preokretanju neurodegenerativne štete uzrokovane tau proteinom.

Kako bi demonstrirali utjecaj ovog mehanizma, istraživači su koristili sveobuhvatan pristup koji je uključivao računalna predviđanja i validaciju u različitim životinjskim modelima, uključujući crve, miševe, kao i uzorke ljudskog mozga.

Prvo su identificirali promjene povezane sa starenjem u spajanju RNK kod određene vrste crva. Otkrili su da dodavanje NAD⁺ može ispraviti probleme sa spajanjem uzrokovane toksičnim tau proteinom. Kod miševa s mutacijama povezanim s tau proteinom, dodaci prehrani s NAD⁺ poboljšali su spajanje RNK, obnovili funkciju mozga i poboljšali pamćenje. „Značajno je da smo otkrili da su te prednosti izgubljene kada je gen EVA1C uništen, što potvrđuje da je EVA1C neophodan za neuroprotekciju posredovanu NAD⁺“, kaže izvanredni profesor Evandro Fei Fang-Stavem.

Kako bi dodatno istražili kako EVA1C funkcionira, tim je koristio platformu temeljenu na umjetnoj inteligenciji kako bi predvidio međudjelovanje proteina, analizirajući strukturne, sekvencijalne i evolucijske podatke milijuna proteina.

Ova analiza otkrila je da NAD⁺ potiče specifičan oblik EVA1C koji se učinkovito veže za esencijalne proteine, koji su ključni za savijanje i uklanjanje proteina. Ova veza povezuje metaboličku homeostazu, procese spajanja RNK i upravljanje proteinima, tri procesa koja su kritično oštećena kod Alzheimerove bolesti.

Utvrđivanjem veze između NAD⁺ i EVA1C, ova studija postavlja temelje za razvoj novih terapija i optimizaciju strategija povećanja NAD⁺ kod ljudi.